抑郁症是最常见的情绪障碍，由于其病理机制尚不明确，因此难以实现精准有效的治疗和干预。近年来的研究表明，抑郁症存在多种亚型，但目前临床诊断依然缺乏客观的诊断标记。深入阐明抑郁症的发病机制、精准识别生物标志物并进行亚型分类，将有助于减少治疗过程中的试错现象，从而实现精准治疗。

近期，东南大学张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项研究，题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”。这项研究发现，情感环路中的核心脑区——前边缘皮层（PrL）的小胶质细胞（MG）源性维生素D结合蛋白（VDBP）通过结合神经元受体巨蛋白（Megalin），介导下游SRC非受体型酪氨酸激酶信号传导通路，从而引发神经元和突触的损伤，诱导抑郁样行为。这项发现为理解抑郁症发病机制及开发靶向治疗策略提供了理论依据。

研究背景

研究首先完成了VDBP在野生型小鼠的全脑映射分析。结果显示，30个区域均表达VDBP蛋白，通过慢性不可预知的温和应激（CUMS）诱导构建了CUMS易感小鼠和CUMS抵抗小鼠。与对照组和CUMS抵抗小鼠相比，CUMS易感小鼠的PrL区、海马、伏隔核和下丘脑的VDBP蛋白表达显著增加。进一步的分析发现，CUMS引起的VDBP mRNA和蛋白水平增加主要集中在小胶质细胞中，这提示小胶质细胞源性VDBP在抑郁机制中可能扮演重要角色。

抗抑郁作用机制

条件性敲除MG源性VDBP可以发挥抗抑郁作用，研究团队发现，通过结合神经元受体巨蛋白，VDBP调控SRC信号通路导致突触损伤和抑郁样行为的发生。已知循环中的VDBP作为配体，能够与多种细胞膜受体结合，通过增强内吞作用激活多个下游信号通路发挥生物学效应。然而，VDBP与神经元受体巨蛋白的结合尚未被报道。为探索此机制，作者通过GST Pull-down、邻近连接技术及荧光标记蛋白结合受体阻断实验，证实VDBP能够直接结合神经元表面的受体巨蛋白。VDBP与Megalin结合后，显著影响下游SRC信号通路，导致神经元凋亡和突触受损。值得注意的是，巨蛋白受体阻断剂RAP可以逆转这一过程。

单细胞测序分析

为了进一步探讨MG衍生的VDBP是否倾向于影响特定神经元亚型促发抑郁，研究者对VDBP过表达小鼠和对照小鼠的PrL组织进行了单细胞测序，发现抑制性神经元的比例显著增加。此外，通过体外电生理功能检测，结果表明MG中VDBP的条件性基因敲除可以防止CUMS诱导的兴奋性/抑制性失衡，并倾向于激活抑制性神经元。作者还利用双光子测量技术监测抑制性神经元的激活状态，结果显示MG衍生的VDBP显著激活GABA能神经元，并且其靶向敲除能够逆转这种激活，从而发挥抗抑郁作用。

结论

本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁症发病中的核心机制。作为小胶质细胞与神经元之间交互作用的关键分子，尊龙凯时所关注的VDBP通过与神经元受体巨蛋白结合，调控下游SRC信号途径，进而引起突触功能损伤，最终导致抑郁症的发生。此外，此研究还发现MG源性VDBP主要对抑制性神经元产生影响。这些发现不仅加深了我们对于抑郁障碍病理机制的认识，也为实现更精细的分型诊断与个体化治疗提供了重要支持。